连续流氢化系统的通用性和优异性应用案例：用于选择性氰基连续加氢至伯胺的微填充床反应器

  氰基化合物选择性催化氢化生产的伯胺广泛用作基础化学品，然而由于加氢机理的复杂性以及间歇反应的传质效果不佳，过程中易于产生并非目标的仲胺与叔胺作为副产物。

  在本研究中，建立了一套以微填充床反应器为基础的连续流动氢化系统用于3-乙氨基丙腈的选择性加氢合成N-乙基-1，3-丙二胺。结果:在使用Raney Cobalt作催化剂，最佳的实验条件下，实现了3-EAPN的完全转化，并获得了99.67%的高伯胺（3-EAPA）选择性。

  用其他不同结构的氰基化合物对该系统来进行了加氢底物的拓展，选择性均在99.3%以上，转化率在99.1%以上。该以微填充床反应器为基础的连续流动氢化系统对腈加氢的普遍适用性。

  对间歇式高压釜反应器(100 mL)和μPBR中的催化加氢性能进行了比较，在微填充床反应器中99.48%的选择性高于间歇反应器99.0%的选择性。微填充床的时空收率523.3(g·L-1·h-1)相比反应釜的时空收率53.5(g·L-1·h-1）提高近9倍（STY）。

  有价值的胺的绿色合成与氢分子的选择性还原紧密关联，构建C−N单键来生成胺也是合成化学和化学工业中最重要的目标之一。有机胺化合物，尤其是伯胺，是大范围的应用的大宗化学品，作为精细化学品应用于医药、农药、乳化剂及增塑剂的生产的全部过程。目前合成伯胺的方法主要有以下几种：如氰基化合物的还原，醇的直接胺化，羰基化合物的还原胺化等。

  对于催化加氢反应来说，催化剂自身性质是决定性的因素。目前，用于氰基化合物加氢的催化剂主要被分为均相催化剂以及非均相催化剂两类，其中均相催化剂常用到钴，镍、锰、钼、铁等非贵金属的有机配合物作催化剂，但由于其难以分离，制备过程复杂的问题，基本无法用于工业生产。而非均相催化剂由于其可以重复利用，制备相对简单等优势，一直是工业上氰基加氢的主要催化剂。非均相催化剂主要有骨架型（Raney Co、Raney Ni等）催化剂以及负载型催化剂，如Pd、Pt、Ru基负载催化剂等。其中镍、钴基等非贵金属催化剂由于其相对低廉的价格受到研究者的关注。

  目前，间歇式反应器因其结构相对比较简单、技术成熟，已大范围的应用于精细化工和制药行业。目前，由于氰催化加氢还原反应器技术成熟、结构相对比较简单，业内大部分氰催化加氢还原反应仍采用反应器间歇合成法。但其仍存在传质、传热过程差、返混严重、安全性差等问题。连续流加氢反应的优点是易于改变反应参数、催化剂可循环使用、生产效率高等。此外，反应物的连续引入可在较小的反应空间、较清晰的温度场和流场中进行接触反应，并被连续地从反应空间中排出，降低了副反应的风险。

  随着微反应器和微流控技术的持续不断的发展，微反应器在多相连续催化加氢过程中的应用已成为目前研究的热点。传统方法受限于氢气扩散到溶剂中的速率，而微反应器则不同，它能提供更好的气液接触和传质增强，使氢气在溶剂中迅速饱和，从而增强气液催化剂的相互作用，明显提高反应速率和催化剂利用率。催化剂以各种各样的形式被引入微反应器，催化静态混合器和微填料床反应器和其他催化微反应器也应运而生。和其他催化微反应器在各种加氢反应中表现出了卓越的反应性能。微填充床反应器的功能与传统填充床反应器类似，但其颗粒尺寸比传统反应器小几个数量级。因此，除了高度湍流条件外，这些反应器还有很高的比表面积，从而大大改善了其质量和传热过程。这些是仅通过对催化剂的改性以及助剂的调控没有办法解决间歇反应中选择性差的问题。微反应器目前大多数都用在实验室规模的开发，但可通过体积放大应用于工业生产。

  以往关于腈加氢的研究表明，该反应的转化率和选择性主要受催化剂特性及其他工艺条件（如温度、H2 压力和流速、液体空速、添加剂、底物浓度和溶剂）的影响。此外，反应器的选择也很重要。在本研究中，我们建立了一个微填充床连续流氢化系统，用于 3-乙基氨基丙腈的催化加氢，并研究了不同催化剂、工艺参数和反应器对转化率和选择性的影响。最后，我们扩展了氢化底物，证明了连续流氢化系统的通用性和优异性能。

  作为反应物的3-乙氨基丙腈是在实验室中制得（AR，99%）未经过任何纯化。溶剂甲醇（AR，99%），乙醇（AR，99%），异丙醇（AR，99%），乙二醇（AR，99%）均由西陇科学股份有限公司处购买。使用的助剂NaOH（＞96%），KOH（＞85%），MeONa（30 wt% in MeOH）,Na2CO3（99.9%），NH3（25%-28% in H2O）由麦克林试剂处购得。氢气（H2，99.99%），氮气（N2，99.99%）由沈阳化工研究院提供。实验过程中使用的催化剂，钯/碳颗粒催化剂（Pd/C，5 wt%），钌/碳颗粒催化剂（Ru/C，5 wt%），镍/碳颗粒催化剂（Ni/C，20 wt%）以及雷尼钴催化剂均是由沈阳化工研究院处获得。粒径平均400-500 μm的铂/碳颗粒催化剂（Pt/C，5 wt%）是在实验室中制得。

  图1展示了在微填充床反应器中对连续流氰加氢的实验方案。其中，氢气由高纯氢气发生器（欧世盛（北京）科技有限公司）制得，与氮气一起通过连续流动加氢系统（H-Flow S10，欧世盛科技有限公司）的最大流速100 sccm的质量流量控制器送入气液微混合器。同时，反应物溶液由连续流动加氢系统的柱塞泵（最大流量10.0 ml/min，最大泵头压力10 MPa）送入气液微混合器。质量流量控制器与柱塞泵均在连续流加氢系统中，与电脑的连续加氢系统连接并受软件控制。为避免质量流量控制器被液体损害，在质量流量控制器后装有单向阀。气液微混合器后连接的是微填充床反应器，长约30 cm，内径约为5.39 mm。为了控制反应温度，气体与液体在进入微填充床反应器之前就会通过预热器（浸入油浴的加热管线），通过温度传感器来精准测定反应的温度。此后反应液与多余的气相会通过一段延时反应器后进入带有气体背压阀的气液分离系统，通过该阀门能调节系统内的压力。同样地，背压阀以及温度控制管理系统也受电脑软件控制。这些连接到电脑的装置构成了整个连续流动加氢系统。

  在开始反应前应首先检查系统的密封性，而后分别进行氮气与氢气对系统的置换。设置好反应系统所需的温度以及压力，待达到设定的温度后，就可以向反应器中送入反应液以及氢气开始连续加氢反应。当系统运行超过三倍的停留时间达到相对来说比较稳定的状态后，就可以对反应液进行采样分析。

  在氰基氢化反应中，催化剂本身的特性是影响反应选择性和转化率的重要的条件。如今，有多种催化剂可用于氰基氢化反应，如基于镍和钴的非贵金属催化剂，或基于贵金属 Pd、Pt、Ru 的非均相催化剂，这些催化剂在氰化物氢化成胺的过程中发挥着众所周知的作用。然而，在 3-EAPN 加氢反应中，使用某些贵金属催化剂得到的结果并不令人满意。在此，我们最终选择了对氰化物加氢反应有效的 Ru/C、Raney Co、Pd/C、Ni/C 和自制的 Pt/C 等共 5 种催化剂进行筛选。实验结果见表 1。

  从表1能够准确的看出，当使用 Raney Co 作为催化剂时，反应在 70 ℃ 时显示出 100% 的高转化率和惊人的 99.67% 的高伯胺选择性，仅产生少量副产物，证实了其在 3-EAPN 加氢反应中的优异催化性能；然而，对于同为非贵金属的镍基催化剂中的 5% Ni/C，虽然在同样的 70 ℃ 时伯胺选择性达到 82.5%，但转化率却是五种催化剂中最低的，仅为 8.01%。

  在三种贵金属催化剂中，Ru/C 催化剂最为有效。使用 Ru/C 催化剂时，即使在 70 ℃ 下也能实现 3-EAPN 的完全转化，伯胺选择性接近 90%。在相比来说较低的温度下（50 ℃），3-EAPN 没办法实现完全氢化。此时，Ru/C 催化剂获得的 3-EAPN 转化率高于 Raney Co 催化剂，而选择性则降至 72%。此外，对于钯基催化剂 Pd/C，当温度从 50 ℃ 升至 70 ℃ 时，转化率略有提高（从 24.96% 升至 28.85%），但对伯胺的选择性从 13.82% 降至 8.46%。通过对产物结果的分析，还能够准确的看出在加氢过程中，Pd/C 产物的种类较多。而 Pt/C 催化剂在 70 ℃ 时的转化率为 11.51%，伯胺选择性为 39.16%，催化效果并不突出。因此，我们最终选择 Raney Co 作为连续流氰氢化的催化剂实例进行后续实验。

  氢气压力作为一个重要的实验变量，会影响溶液中的氢气浓度，这与反应速率有关，导致不同的反应结果。此外，氢压的变化也会影响液体的滞留量和相应的液体停留时间。一般来说，H2压力的增高有利于其在反应体系中的溶解，进而影响反应的转化率与选择性。为此我们对氢气的压力对反应性能的影响进行了考察，下图2展示了随着H2压力从2.0~6.0MPa变化时，产品的组成变化。能够准确的看出：在上述的氢气压力范围下，底物3-EAPN均能够完全转化，选择性随着压力的增大而增加，但到达4.0MPa后，再增大氢气压力，3-EAPA的选择性提升很有限。从反应系统的安全性以及成本来考虑，4.0MPa是较优的压力选择。

  反应温度的影响温度对大部分反应都具有一定的影响，氰基加氢反应也不例外。对于该反应的伯胺选择性而言，催化剂很重要，温度则主要影响副产物的形成。

  如下图4所示，反应应选择在低空速条件下进行（0.25-0.5 ml/min），综合3-EAPN的转化率以及3-EAPA的选择性来考虑，得出最佳的液速应选择为0.25ml/min，最佳气液比应为240：1（41.1 ml/min H2流速）。然而在液速0.5ml/min，H2流速80ml/min的条件下底物转化率大于99.9%，几乎完全转化；与此同时的3-EAPA选择性也只是减少至99.34%，但此时的空速却整整提高了一倍（3.0 h-1~6.0 h-1），再综合实际生产效率来考虑，最佳的液速为0.5 ml/min，气液比为160，此时的空速（WLHSV）为6 h-1。

  为了探究3-EAPN初始浓度对反应性能（reaction performance）的影响，准备了5种不同初始质量浓度的3-EAPN乙醇溶液。其初始值分别为5%、10%、20%、30%、40%。比较结果如下图5所示。

  根据先前对氰基加氢的研究，采用的溶剂往往是醇或者烷烃。对于脂肪氰基化合物来说，显然它们在极性较大的醇中溶解性较好。因此主要考虑了低级醇作为反应的溶剂。在此章节中，选择了甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇作为考察的对象。分别用上述溶剂配置成10 wt%浓度的溶液，在下图6中展示了实验的结果。

  可以看出，除了乙二醇外，其余三种醇作溶剂时，底物3-EAPN的转化率均能达到100%。这似乎是由于乙二醇的粘度较高，使底物分子受到传质方面的限制导致其无法完全转化。当以甲醇作为溶剂时获得了最佳的98.3%的伯胺3-EAPA选择性，其次是乙醇，选择性为97.8%，异丙醇与乙二醇也分别达到了96.3%与96.9%的选择性。按照选择性依次提高的顺序来说，有很大的可能性是因为醇分子的体积依次减小，使得生成的产物3-EAPA更容易从催化剂表面扩散至液相主体中，宏观上表现为产物在该溶剂中的溶解度大，由此减少了缩合反应中不必要的副反应。

  为了提高对伯胺（通常是最理想的产品）的选择性，通常是经过添加氨、MOH（M = Na、K或Li）或盐酸来抑制副反应。对于使用Raney Cobalt作为催化剂的3-EAPN加氢体系，碱作为助剂是最为合适的。

  我们首先对助剂的种类进行了筛选。选取了 NaOH、KOH、Na2CO3、NH3·H2O 以及甲醇钠作为助剂时考察对反应的影响，实验结果如下图7所示。

  图8则展示了NaOH在0.5%、1%、2%与5%时相对于3-EAPN的摩尔比对反应性能的影响。 能够准确的看出，随着NaOH添加量的提升，选择性得到了一定的提升。 注意到NaOH添加量达到5 mol%时，其在连续流加氢体系中的溶解度已达到了极大值，继续添加会使得其在溶液中悬浮，增加连续流加氢系统管路堵塞的风险，因此我们最终选择的最佳NaOH添加量为n(NaOH)： n(3-EAPN)=5%

  同样地，我们也研究了催化剂的稳定性，如图8所示。图9展示其连续运行了160h的转化率与选择性。能够准确的看出，催化剂无显著的失活仍能保持接近100%的高转化率以及99%左右的高伯胺选择性，其余副产物的量均非常少，因此可得出结论，用于该连续流氰基化合物催化加氢催化剂（Raney Cobalt）的稳定性是非常可观的。

  系统适用的其余底物我们已成功建立了一套以3-乙氨基丙腈为底物的连续流微填充床加氢体系。为了验证其在氰基加氢反应的普适性以及高选择性，我们还使用了其他的几类腈，如含氮杂环腈、芳香腈以及二腈化合物等。在表2中，我们给出了几种其他底物的转化率分别对应的伯胺产物以及其选择性。

  3-吡啶甲胺是一种新烟碱类杀虫剂的关键中间体之一，其可通过烟腈氢化来合成。在较温和的条件下（70℃，4 MPa H2），对3-吡啶甲胺的转化率为99.12%，选择性为93.30%。己二胺（HDA）是生产尼龙66的原料，通常通过己二腈（ADN）的氢化来获得。在同样的条件下，底物ADN完全转化，HDA的选择性为93.77%。令人惊讶的是，对4-羟基苯乙腈的氢化获得酪胺的过程同样获得了底物的完全转化以及高达99.17%的酪胺选择性。此外对间苯二甲腈的氢化得到了93.89%的选择性。这证明了该连续流动氢化系统对几乎很多类型的氰基化合物都具有非常明显的伯胺生产适应性。

  对3-EAPN在间歇式高压釜反应器(100 mL)和μPBR中的催化加氢性能进行了比较，结果如表3所示。显然，在微填充床反应器中的选择性高于间歇反应器。由于其增强了气液传质效果，减少了停留时间由此减少副反应的发生的同时，也极大的提升了时空收率（STY）。

  成功应用微填充床反应器建立了一套对3-EAPN选择性加氢的连续流动系统。实验根据结果得出，催化剂的本身属性是影响腈加氢的重要的因素。探究了在使用Raney Cobalt催化剂时的各种工艺条件参数(温度，H2压力，气液流量，溶剂种类，底物浓度，助剂种类及浓度)对反应性能的影响。在最优选的条件下，能够得到3-EAPN的100%转化以及伯胺（3-EAPA）的99.67%选择性。该连续流动氢化系统对很多不同结构的氰基化合物的选择性氢化均适用且能够得到较高的伯胺选择性，这说明了该使用微填充床的连续流动氢化系统与传统间歇反应相比，极大提升了内部传质效率，减少了缩合副反应的发生。

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  氧化反应（O2）、钯催化的Heck 羰基化反应（CO）CO2气体参与的反应……